近日，美國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)文稱，在一些二甲雙胍緩釋制劑中，可致癌的亞硝胺雜質(zhì)含量超標，并建議部分企業(yè)自愿召回。無獨有偶，此類雜質(zhì)早前也在一些降壓藥和胃藥中檢出，引起民眾擔憂。

針對藥品雜質(zhì)問題，國內(nèi)藥監(jiān)部門近期也已發(fā)文，要求藥企將亞硝胺類雜質(zhì)水平控制在安全限度以下。同時，出于風險防范，一些企業(yè)也開始展開自查。

二甲雙胍被曝含致癌雜質(zhì)

近日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)官網(wǎng)發(fā)文稱，在一些二甲雙胍緩釋制劑中，可致癌的亞硝胺雜質(zhì)——N-亞硝基二甲胺(NDMA)的含量超標，已建議5家制藥公司自愿召回糖尿病藥物二甲雙胍緩釋劑。

在糖尿病的治療藥物中，二甲雙胍是作為治療2型糖尿病的首選和全程藥物，也是單藥治療和聯(lián)合治療的首選藥物，受眾群體廣泛，也被一些患者稱為“降糖神藥”。

國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的第九版《全球糖尿病地圖》顯示，目前全球范圍內(nèi)估計有4.63億成年人患有糖尿病，而中國擁有超過1.164億糖尿病患者。

根據(jù)獨立檢驗實驗室Valisure官網(wǎng)今年3月公布的消息，該機構(gòu)對22家銷售二甲雙胍的公司和總共38個批次的產(chǎn)品進行了分析，發(fā)現(xiàn)有16個批次和11家公司的NDMA水平高于每日96ng的可接受攝入量上限。

臨床上，二甲雙胍主要有普通劑型、腸溶劑型和緩釋劑型，此次涉超標的藥物主要為緩釋劑型。

據(jù)外媒報道，去年美國約有2100萬張?zhí)幏剿幨褂枚纂p胍緩釋劑型，約占美國所有二甲雙胍處方的四分之一。此外，二甲雙胍在中國市場的銷售額也很高。

國內(nèi)企業(yè)中，百洋制藥、石藥歐意、海正宣泰等二甲雙胍緩釋片此前曾拿到FDA批文。不過，上述雜質(zhì)風波尚未波及在美銷售的中國藥企。

什么是NDMA?

N-亞硝基二甲胺又稱二甲基亞硝胺，英文簡稱NDMA，目前主要用于醫(yī)藥及食品分析等方面的科學研究。制革、農(nóng)藥生產(chǎn)、橡膠和輪胎制造、烷基胺的生產(chǎn)和使用場所、魚類加工、鑄造和染料生產(chǎn)、肥皂生產(chǎn)、去污劑和表面活性劑制造等工業(yè)部門都會生成和排放NDMA。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)公布的致癌物清單，NDMA屬于2類致癌物質(zhì)，指對人類致癌性證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)充分。

在日常生活中，NDMA并不少見，如常見于各種腌制、熏烤肉制品等食物中。美國食藥監(jiān)局對藥物制劑中的NDMA的可接受攝量限制為每天96ng。

那么，NDMA為何會存在于二甲雙胍制劑當中呢?

有藥企負責人就向記者透露，現(xiàn)有檢測結(jié)果無法對基因毒性物質(zhì)來源作出具體說明，目前推測，NDMA超標可能源于二甲雙胍原料藥和制劑處方工藝，基因毒性雜質(zhì)的形成與原料藥合成的步驟、溶劑、制備方法等方面有關(guān)。

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雜質(zhì)問題頻發(fā)引患者擔憂

值得注意的是，藥物中發(fā)現(xiàn)NDMA超標已經(jīng)不是第一次，有很多還是常用藥。

早在2018年7月，根據(jù)歐洲藥品管理局(EMA)規(guī)定，意大利藥品監(jiān)管局(AIFA)就曾下令召回部分含有NDMA成分的纈沙坦降血壓藥品。

2019年，美國食藥監(jiān)局又在某些企業(yè)的雷尼替丁等藥物中發(fā)現(xiàn)了NDMA可疑雜質(zhì)。

這期間，國內(nèi)外曾有多家藥企就對問題藥品進行過主動召回，而民眾廣泛服用的“神藥”被質(zhì)疑有風險，也一度引發(fā)輿論關(guān)注。

自2019年起，美國食藥監(jiān)局及歐洲藥品管理局就曾對二甲雙胍中是否含有NDMA、NDMA是否超過每日可接受攝入量限制進行調(diào)查。

不過，即便如此，專業(yè)機構(gòu)也不建議患者因此就冒然停藥。

美國食藥監(jiān)局此前就已經(jīng)明確表示，即便有部分藥品出現(xiàn)召回問題，但是患者還是應(yīng)該繼續(xù)服用二甲雙胍，直到醫(yī)療保健專業(yè)人員為他們找到其他可替代方案。一旦患者停藥，將可能面臨健康風險。

另外，美國食藥監(jiān)局仍建議醫(yī)療保健專業(yè)人員在有臨床需求時，為患者繼續(xù)開二甲雙胍。

國內(nèi)監(jiān)管部門要求嚴控藥物中有毒雜質(zhì)

藥品中有可能含有NDMA雜質(zhì)的問題，也引起了國內(nèi)藥監(jiān)部門的高度重視。

早在2018年8月，國家藥監(jiān)局就公示了國家藥典委《纈沙坦國家標準修訂稿》。

根據(jù)這份公示稿，《中國藥典》2015年版中，將增加對纈沙坦的生產(chǎn)要求，包括“必須對生產(chǎn)工藝進行評估以確定形成 N-亞硝基二甲胺的可能性”，同時提出該物質(zhì)先出限度“不得超過千萬分之三”。

今年5月，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布了《化學藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則(試行)》。

文件中明確，藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)切實履行藥品質(zhì)量管理的主體責任，對藥品的安全和質(zhì)量進行全生命周期管理，盡可能的避免亞硝胺類雜質(zhì)的引入，若確不能完全避免的，應(yīng)充分評估藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的風險，并將亞硝胺類雜質(zhì)水平控制在安全限度以下。

二甲雙胍NDMA事件雖然目前還未波及到國內(nèi)企業(yè)，但是部分企業(yè)已經(jīng)開展相應(yīng)的自查工作。

例如，百洋制藥董事雷繼峰近日對媒體表示，自去年12月歐洲藥品管理局披露二甲雙胍含NDMA后，公司對二甲雙胍新藥奈達開展了調(diào)查評估，對原料和制劑中的NDMA均進行了檢驗，均未檢測到NDMA。百洋制藥已經(jīng)將NDMA評估報告發(fā)送給美國銷售代理企業(yè)。

雖然加強監(jiān)管后所涉及的企業(yè)和藥品種類較多，不過業(yè)內(nèi)分析，此舉并非要讓企業(yè)“無路可走”，而是旨在讓有能力的企業(yè)提高對產(chǎn)品風險的控制，對落后產(chǎn)能進行淘汰，提高藥品質(zhì)量及安全性。

標簽： 降糖