壞死性細(xì)胞死亡的特征是細(xì)胞腫脹、質(zhì)膜破裂和細(xì)胞器破裂，這與凋亡和其他類型的細(xì)胞死亡不同。壞死曾經(jīng)被認(rèn)為是一種由物理化學(xué)應(yīng)激引起的不受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡，直到程序性壞死（稱為壞死）被解開。壞死在壞死性癌癥細(xì)胞死亡和腫瘤免疫逃逸中起著雙刃劍的作用。癌癥是如何通過免疫逃逸和腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致細(xì)胞壞死的，目前尚不清楚。

圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-05752-w


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近日，來自南方醫(yī)科大學(xué)的研究者們?cè)贑ell Death Dis.雜志上發(fā)表了題為“PRMT1 reverts the immune escape of necroptotic colon cancer through RIP3 methylation”的文章，該研究揭示了PRMT1介導(dǎo)的RIP3甲基化在調(diào)節(jié)壞死和結(jié)腸癌免疫中的分子機(jī)制，并表明PRMT 1和RIP3ADMA是癌癥有價(jià)值的預(yù)后標(biāo)志物。

RIP3（受體相互作用蛋白激酶3）是一種含有絲氨酸/蘇氨酸激酶的RHIM（RIP同型相互作用基序）結(jié)構(gòu)域，是細(xì)胞壞死途徑的中心調(diào)節(jié)因子。通過TNF（腫瘤壞死因子）以及SMAC模擬物和胱天蛋白酶抑制劑的壞死刺激，RIP3與另一種RHIM結(jié)構(gòu)域激酶RIP1（受體相互作用蛋白激酶1）相互作用，形成稱為壞死小體的壞死復(fù)合物，導(dǎo)致RIP3磷酸化和活化。激活的RIP3因此磷酸化MLKL（混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白）并導(dǎo)致壞死性細(xì)胞死亡。

研究者發(fā)現(xiàn)，壞死的中心激活劑RIP3在人的RIP3 R486氨基酸和小鼠的保守氨基酸R479被PRMT1甲基轉(zhuǎn)移酶甲基化。PRMT1對(duì)RIP3的甲基化抑制了RIP3與RIP1的相互作用，以抑制RIP1-RIP3壞死小體復(fù)合物，從而阻斷RIP3磷酸化和壞死激活。

此外，由于腫瘤浸潤(rùn)的髓源性免疫抑制細(xì)胞（MDSC）增加，甲基化缺陷RIP3突變體促進(jìn)了壞死死亡、免疫逃逸和癌癥進(jìn)展，而PRMT1恢復(fù)了RIP3壞死性癌癥的免疫逃逸。重要的是，研究者產(chǎn)生了一種RIP3 R486二甲基化特異性抗體（RIP3ADMA。臨床患者樣本分析顯示，PRMT1和RIP3ADMA在癌癥組織中的蛋白水平呈正相關(guān)，兩者均預(yù)測(cè)患者生存期更長(zhǎng)。

PRMT1使RIP3甲基化，以抑制RIP1-RIP3壞死小體復(fù)合物的形成和壞死，引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)的機(jī)制圖。

圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-05752-w

綜上所述，該研究揭示了由PRMT1調(diào)節(jié)的壞死和結(jié)腸癌免疫的分子機(jī)制。PRMT1通過甲基化RIP3蛋白來抑制RIP3磷酸化和壞死活化，從而防止壞死依賴性免疫逃逸，并喚起有益的免疫微環(huán)境。而且， PRMT1和RIP3甲基化的蛋白水平可作為癌癥預(yù)后的分子標(biāo)記。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Lian Zhang et al. PRMT1 reverts the immune escape of necroptotic colon cancer through RIP3 methylation. Cell Death Dis. 2023 Apr 1;14(4):233. doi: 10.1038/s41419-023-05752-w.

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